Methodische Grundlagen
Die Methoden der einzelnen Merkmale sind systematisch nach ihren Quellen benannt. Zusätzlich gibt es folgende Schlagworte: Explorativ lässt mehr auswertbare, aber unsicherere Evidenz zu; Streng nutzt dieselbe Quellenbasis mit engerer Qualitätsfreigabe; Minimal kennzeichnet bewusst kleine Vergleichsmodelle; PGS bezeichnet einen publizierten polygenen Score. Alle Direktmodelle nutzen beobachtete AADR-Marker ohne Imputation, nur die SNP-Tiefensuche wertet explizit solche Marker aus, die nicht im AADR-Panel vorkommen.
Für komplexe Merkmale (Haarfarbe, Hautfarbe usw.) werden vor allem GWAS („Genomweite Assoziationsstudien“) verwendet. Wir beobachten dabei SNPs („Single Nucleotide Polymorphisms“), das sind die kleinstmöglichen codierenden genetischen Einheiten, die sich immer exakt anhand der vier Nukleinbasen A, T, C, G definieren. Auch größere Genstrukturen haben einen Einfluss, SNPs leisten aber den Hauptbeitrag und sind am einfachsten und eindeutigsten nachverfolgbar.
Unter allen größeren Genen und SNPs gibt es jeweils solche, die stärkeren Einfluss haben und solche, die nur sehr schwach mit dem Merkmal in Zusammenhang stehen. Nach dem Potenzgesetz haben oft die effektstärksten 5-20 SNPs ein stärkeres Gewicht als alle anderen, tausenden effektschwächeren SNPs zusammen, die jeweils nur geringfügig zum Merkmal hinwirken. Im Gegensatz zu PGS werden also hier nicht tausende schwache Signale, sondern gezielt die stärksten bekannten Signale ausgewertet. Manche Eigenschaften wie Körpergröße sind jedoch so komplex, dass auch die schwächeren Signale noch einen relevanten Beitrag leisten. In diesen Fällen werden PGS-Modelle als Vergleichsmaßstab herangezogen.
Die Vorgehensweise bei diesen direkten SNP-Modellen war generell folgende:
Es wurden aktuelle Publikationen nach relevanten genetischen Markern durchsucht und deren Effektstärke ermittelt.
Es wurde geprüft, inwieweit die AADR-Datengrundlage diese Marker tatsächlich abbildet. Diejenigen die nicht abgebildet waren, wurden dokumentiert und in der SNP-Tiefensuche nochmals an den Rohdaten berechnet.
Aus den in AADR vorhandenen Markern wurden die belastbarsten, gut reproduzierten und effektstarken Kandidaten herausgegriffen und je nach Merkmal zu einem transparenten Evidenzindex verrechnet. Bei der Berechnung wurde auf publizierte Effektstärken aus möglichst übertragbaren Quellen zurückgegriffen; Marker ohne sicher harmonisierbare Richtung oder Gewichtung wurden ausgeschlossen.
Nicht beobachtete Loci werden nicht als Gegenbeweis gewertet. Zu schwache, nicht unabhängige oder widersprüchliche Aussagen werden blockiert, damit sie das Ergebnis nicht verzerren.
Direktmodelle, Minimalmodelle und PGS
“Genome Wide Association Studies” (GWAS) und „Polygenic Scores“ (PGS) lassen sich nicht trennen. GWAS untersuchen bei tausenden von modernen Probanden die Genome und gleichen sie mit den tatsächlich beobachtbaren Merkmalen ab. GWAS ist also die Studie, mit der genetische Marker gefunden und gewichtet werden. PGS ist das Rechenmodell, mit dem auf Basis von GWAS für einzelne Individuen dann Effektstärken für das Merkmal errechnet werden.
Auf dieselbe Weise entstehen auch die Effektstärken der explorativen und strengen Direktmodelle. Bei den PGS-Methoden stammen die verrechneten SNPs dagegen jeweils aus einer gemeinsam kalibrierten Scorequelle. Das erhöht die interne Konsistenz, bringt aber viele schwache Marker ein, deren moderne Kalibrierung sich nicht ohne Weiteres auf Jahrtausende alte Populationen übertragen lässt. Die quellenbasierten Direktmodelle konzentrieren sich auf wenige starke und transparent nachvollziehbare Marker; PGS arbeiten auf einer wesentlich breiteren, aber zeitlich und populationsbezogen empfindlicheren Grundlage.
Lona-Durazo/Sulem (Minimal) und Morgan 2018 (Minimal) sind bewusst nicht als PGS benannt: Beide sind kleine, GWAS-ausgerichtete Direktmarker-Vergleichsmodelle. Die echten polygenen Modelle heißen dagegen Tanigawa 2022 (PGS), Privé 2022 (PGS) und Yengo 2022 (PGS).